오하이오주의 톨레도에서 4남 1녀 중 막내로 태어났다. 카톨릭 학교에 다니며 보수적인 교육을 받은 홈즈는 17세 때 모델 에이전시와 접촉하면서 연예 활동을 시작했다. 97년, 이안 감독의 에 조연으로 출연하면서 데뷔하지만, 본격적인 활동을 시작한 것은 TV 시리즈 에 출연하면서도 홈즈는 꾸준히 영화에 얼굴을 내밀었다. 덕 라이먼의 와 케빈 윌리엄슨의 가 그 기간의 영화들이다. 마이클 더글러스, 로버트 다우니 주니어 등의 대선배들과 출연한 커티스 핸슨의 는 주로 또래들과 함께 일해 왔던 홈즈가 배우로서 발돋움하는 계기가 되었다. 홈즈의 신작은 샘 레이미의 . 케이트 블랑쳇, 키아누 리브스가 함께 출연한다.